Au Canada, environ 8 millions de personnes vivent avec une douleur persistante. Pour soulager leur douleur modérée à sévère, les patientes et patients peuvent recevoir entre autres de la morphine, du fentanyl ou de l’oxycodone, tous étant ce que l’on appelle des agonistes (activateurs) du récepteur opioïde μ. Cependant, plusieurs effets néfastes peuvent être associés à ce type de médicament comme la nausée, le vomissement, la constipation ou d’autres plus importants comme la dépendance, l’addiction et la dépression respiratoire. Selon le Centre canadien sur les dépendances et l’usage des substances, plus de 11 500 décès liés à l’usage des opioïdes font de la crise des opioïdes un important problème au Canada, sans parler des coûts associés au traitement de la dépendance aux opioïdes.
But
Les scientifiques se sont intéressés à la neurotensine depuis 50 ans en tant que possibilité de traitement alternatifs aux opioïdes conventionnels qui limiteraient les effets néfastes engendrés par les opioïdes. La neurotensine est un composé pouvant diminuer la douleur en agissant sur un récepteur de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) comme le NTS1 ou d’autres types de récepteurs comme le NTS2. Le NTS1 se trouve en périphérie (cœur, intestin, autre) et le NTS2 se trouve plutôt dans le système nerveux central, qui est séparé par une barrière hautement sélective entre la circulation sanguine et le système nerveux central (en autres le cerveau). Lorsque la neurotensine agit sur le récepteur NTS1, elle peut aussi engendrer de l’hypotension et de l’hypothermie, en raison de la distribution de ce récepteur dans le corps. L’objectif est d’obtenir un effet ciblé de la neurotensine et strictement réservé au le récepteur NTS2, pour limiter les effets indésirables associés au récepteur NTS1.
Méthodologie
L’équipe de recherche a donc mené une revue de littérature pour faire le point sur les ligands (différentes formes de la neurotensine) qui agissent sur le récepteur NTS2. Dans cette revue, les chercheurs dressent le bilan des différentes modifications possibles qui peuvent être faite à la structure des analogues de neurotensine pour augmenter l’affinité de la neurotensine au récepteur NTS2. Souvent, plus l’affinité est grande, plus la dose requise pour produire un effet analgésique est petite. De plus, le composé désiré devrait être en mesure de pouvoir traverser la barrière hautement sélective entre la circulation sanguine et le cerveau. Afin de déterminer quelles modifications pourraient avoir un effet bénéfique sur la molécule désirée, les scientifiques recourent aux études de relation structure-activité (SAR), qui tiennent compte des relations entre les structures des molécules et leur activité biologique.
Résultats
Les composés macrocycliques (à l’opposé des peptides linéaires) présentent une structure leur permettant d’avoir de meilleures propriétés pharmacologiques, activant le récepteur NTS2. Il existe également des macrocycles non sélectifs au récepteur NTS2. Il a été démontré dans un autre article de l’équipe de recherche de Pr Sarret que le macrocycle 4 agit sur NTS2 en produisant un très grand effet analgésique (antidouleur) avec très peu d’effets secondaires liés à au NTS1. Cependant, il est souvent non distribué au cerveau après administration par injection systémique et demeure non biodisponible. D’autre part, le composé JMV2012 peut produire un effet d’antidouleur présumé au niveau du cerveau, après avoir été injecté systématiquement. Cependant il n’est pas assez sélectif au récepteur NTS2.
À retenir
Le système neurotensinergique est une avenue intéressante pour aider les scientifiques à explorer des solutions pharmacologiques efficaces et combattre la crise des opioïdes ainsi qu’améliorer la prise en charge de la douleur. Les traitements analgésiques qui ciblent de manière sélective le récepteur NTS2 sont prometteurs. Cependant, de nombreux défis restent à résoudre pour générer des molécules biodisponibles et facilement distribuées dans le cerveau.
