Les scientifiques se sont int\u00e9ress\u00e9s \u00e0 la neurotensine depuis 50 ans en tant que possibilit\u00e9 de traitement alternatifs aux opio\u00efdes conventionnels qui limiteraient les effets n\u00e9fastes engendr\u00e9s par les opio\u00efdes. La neurotensine est un compos\u00e9 pouvant diminuer la douleur en agissant sur un r\u00e9cepteur de la famille des r\u00e9cepteurs coupl\u00e9s aux prot\u00e9ines G (GPCR) comme le NTS1 ou d\u2019autres types de r\u00e9cepteurs comme le NTS2. Le NTS1 se trouve en p\u00e9riph\u00e9rie (c\u0153ur, intestin, autre) et le NTS2 se trouve plut\u00f4t dans le syst\u00e8me nerveux central, qui est s\u00e9par\u00e9 par une barri\u00e8re hautement s\u00e9lective entre la circulation sanguine et le syst\u00e8me nerveux central (en autres le cerveau). Lorsque la neurotensine agit sur le r\u00e9cepteur NTS1, elle peut aussi engendrer de l\u2019hypotension et de l\u2019hypothermie, en raison de la distribution de ce r\u00e9cepteur dans le corps. L\u2019objectif est d\u2019obtenir un effet cibl\u00e9 de la neurotensine et strictement r\u00e9serv\u00e9 au le r\u00e9cepteur NTS2, pour limiter les effets ind\u00e9sirables associ\u00e9s au r\u00e9cepteur NTS1.<\/p>\n\n\n\n
L\u2019\u00e9quipe de recherche a donc men\u00e9 une revue de litt\u00e9rature pour faire le point sur les ligands (diff\u00e9rentes formes de la neurotensine) qui agissent sur le r\u00e9cepteur NTS2. Dans cette revue, les chercheurs dressent le bilan des diff\u00e9rentes modifications possibles qui peuvent \u00eatre faite \u00e0 la structure des analogues de neurotensine pour augmenter l\u2019affinit\u00e9 de la neurotensine au r\u00e9cepteur NTS2. Souvent, plus l\u2019affinit\u00e9 est grande, plus la dose requise pour produire un effet analg\u00e9sique est petite. De plus, le compos\u00e9 d\u00e9sir\u00e9 devrait \u00eatre en mesure de pouvoir traverser la barri\u00e8re hautement s\u00e9lective entre la circulation sanguine et le cerveau. Afin de d\u00e9terminer quelles modifications pourraient avoir un effet b\u00e9n\u00e9fique sur la mol\u00e9cule d\u00e9sir\u00e9e, les scientifiques recourent aux \u00e9tudes de relation structure-activit\u00e9 (SAR), qui tiennent compte des relations entre les structures des mol\u00e9cules et leur activit\u00e9 biologique.<\/p>\n\n\n\n
Les compos\u00e9s macrocycliques (\u00e0 l\u2019oppos\u00e9 des peptides lin\u00e9aires) pr\u00e9sentent une structure leur permettant d\u2019avoir de meilleures propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques, activant le r\u00e9cepteur NTS2. Il existe \u00e9galement des macrocycles non s\u00e9lectifs au r\u00e9cepteur NTS2. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 dans un autre article <\/a>de l\u2019\u00e9quipe de recherche de Pr Sarret que le macrocycle 4 agit sur NTS2 en produisant un tr\u00e8s grand effet analg\u00e9sique (antidouleur) avec tr\u00e8s peu d\u2019effets secondaires li\u00e9s \u00e0 au NTS1. Cependant, il est souvent non distribu\u00e9 au cerveau apr\u00e8s administration par injection syst\u00e9mique et demeure non biodisponible. D\u2019autre part, le compos\u00e9 JMV2012 peut produire un effet d\u2019antidouleur pr\u00e9sum\u00e9 au niveau du cerveau, apr\u00e8s avoir \u00e9t\u00e9 inject\u00e9 syst\u00e9matiquement. Cependant il n\u2019est pas assez s\u00e9lectif au r\u00e9cepteur NTS2.<\/p>\n\n\n\n Le syst\u00e8me neurotensinergique est une avenue int\u00e9ressante pour aider les scientifiques \u00e0 explorer des solutions pharmacologiques efficaces et combattre la crise des opio\u00efdes ainsi qu\u2019am\u00e9liorer la prise en charge de la douleur. Les traitements analg\u00e9siques qui ciblent de mani\u00e8re s\u00e9lective le r\u00e9cepteur NTS2 sont prometteurs. Cependant, de nombreux d\u00e9fis restent \u00e0 r\u00e9soudre pour g\u00e9n\u00e9rer des mol\u00e9cules biodisponibles et facilement distribu\u00e9es dans le cerveau.<\/p>\n\n\n\n\u00c0 retenir<\/h2>\n\n\n\n